Le cancer du sein est l’une des formes de cancer dont la prévalence est la plus élevée chez les femmes chiliennes et la première cause de décès chez les femmes atteintes de cancer. L’un des processus critiques du cancer est la capacité d’une tumeur à métastaser, c’est-à-dire la capacité d’une tumeur à former de nouvelles tumeurs dans d’autres tissus. Une façon d’évaluer le potentiel métastatique d’une tumeur est la présence de cellules tumorales compétentes ( CTC), ce sont des cellules cancéreuses capables de se détacher de la tumeur d’origine et d’infiltrer les vaisseaux sanguins dans la circulation générale, d’où elles peuvent infiltrer d’autres tissus et former de nouvelles tumeurs.
En 2013, Angelina Jolie, alors âgée de 37 ans, a surpris le monde en décidant de subir volontairement une double mastectomie, après avoir découvert qu’elle avait une forte probabilité de souffrir d’un cancer du sein. La même actrice a commenté qu’elle avait pris cette décision de peur de développer la même maladie qui a tué sa mère en 2007 à l’âge de 56 ans.
Le cancer du sein est l’une des formes de cancer dont la prévalence est la plus élevée chez les femmes chiliennes et la première cause de décès chez les femmes atteintes de cancer. L’un des processus critiques du cancer est la capacité d’une tumeur à métastaser, c’est-à-dire la capacité d’une tumeur à former de nouvelles tumeurs dans d’autres tissus.
Une façon d’évaluer le potentiel métastatique d’une tumeur est la présence de cellules tumorales compétentes (CTC), ce sont des cellules cancéreuses qui ont pu se détacher de la tumeur d’origine et infiltrer les vaisseaux sanguins dans la circulation générale, d’où ils peuvent s’infiltrer d’autres tissus et forment de nouvelles tumeurs.
Jusqu’à récemment, on pensait que les CTC étaient libérés en continu tout au long de la journée, mais une étude récente du Dr Diamantopoulou et de ses collègues de l’Institut fédéral suisse de technologie publiée dans la revue Nature, a démontré à partir d’échantillons de sang de patientes humaines atteintes d’un cancer du sein et de modèles animaux , que les CTC sont libérés presque exclusivement la nuit. De plus, seuls les CTC libérés pendant la nuit peuvent former de nouvelles tumeurs, tandis que les quelques CTC libérés pendant la journée ne sont pas capables de former de nouvelles tumeurs.
En partant du principe que les métastases ne se produisent que pendant que nous dormons, est-il possible de ne pas dormir pour prévenir les métastases du cancer du sein ?
Le fait que les CTC ne soient libérés que la nuit nous amène à supposer que ces cellules sont influencées par le cycle circadien (des mots latins « circa » (autour) et « diem » (jour)), un système interconnecté de différents organes qui agit comme une horloge biologique interne qui modifie le métabolisme autour des phases actives et des phases de repos.
Chez l’homme, l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien régule les cycles de sommeil et d’activité en fonction de la quantité de lumière ambiante. L’hypothalamus et l’hypophyse sont situés dans le cerveau et coordonnent l’interaction entre le système nerveux et le système endocrinien.
Comme le nœud sino-auriculaire qui agit comme stimulateur cardiaque, le stimulateur central de l’horloge circadienne sont des neurones dans le noyau suprachiasmatique (SQN), situé dans la partie antérieure de l’hypothalamus. Des récepteurs spécialisés dans la rétine communiquent avec le SQN via le tractus rétinohypothalamique, un ensemble de neurones qui innervent de l’arrière de l’œil au SQN, synchronisant le cycle circadien avec les phases claires et sombres pendant le jour et la nuit.
Ce cycle d’activité et de repos dépend de l’action des hormones, des messagers chimiques qui sont produits dans certains organes spécialisés (glandes) pour ensuite être libérés dans la circulation sanguine et affecter le métabolisme d’organes relativement éloignés.
Les hormones les plus pertinentes pour le cycle circadien sont la mélatonine produite dans la glande pinéale du cerveau, le cortisol produit dans les glandes surrénales situées au-dessus des reins et l’hormone de libération de l’hormone de croissance (GHRH), produite dans le noyau arqué du cerveau. , qui à son tour est régulé par les hormones stéroïdes testostérone et estradiol, qui peuvent être produites dans les gonades ou les glandes surrénales.
Les premières observations que ce processus de libération des cellules tumorales est couplé au cycle activité/repos ont été obtenues en isolant des CTC à partir d’échantillons sanguins prélevés le matin (10h00) ou la nuit (4h00). Ces échantillons ont été prélevés auprès de femmes aux premiers stades de la maladie avant le traitement du cancer du sein ou de femmes aux stades avancés de la maladie qui n’étaient pas traitées pour la maladie. Dans les deux cas, les CTC ont été retrouvés exclusivement dans les prélèvements effectués la nuit, ce qui correspond à la phase de repos chez l’homme.
Des expériences sur des modèles animaux pour l’étude du cancer du sein ont confirmé ce qui a été observé chez des patientes humaines. Les souris induites à former des tumeurs ne libèrent également du CTC que pendant la phase de repos. En regardant ce qui s’est passé chez les souris circadiennes, il a été constaté qu’il n’y avait pas de CTC dans la circulation sanguine. Ils ont également observé qu’en découplant les cycles lumière/obscurité des phases d’activité/repos, générant un « jet-lag » chez les souris atteintes de tumeurs, elles cessent de produire des CTC et en les traitant avec de la mélatonine, elles réapparaissent.
Pour évaluer la capacité des CTC à générer de nouvelles tumeurs, les chercheurs ont prélevé des échantillons de sang dans les phases active et de repos. Afin de pouvoir les identifier, les CTC isolées des échantillons sanguins extraits en phase de repos ont été marquées à la protéine fluorescente verte (GFP), tandis que celles extraites en phase active ont été marquées à la protéine fluorescente rouge (RFP). Enfin, un nombre égal de ces CTC marqués ont été co-injectés dans la queue de souris saines pendant la phase active ou de repos. La formation de nouvelles tumeurs peut être suivie en fonction de la couleur des nouvelles tumeurs, les tumeurs fluorescentes vertes proviennent des CTC en phase de repos, les tumeurs fluorescentes rouges proviennent des CTC en phase active. A la surprise des chercheurs, toutes les nouvelles tumeurs détectées étaient vertes, donc seuls les CTC extraits lors de la phase de repos étaient capables de former de nouvelles tumeurs.
Les principales hormones du cycle activité/repos sont la mélatonine et le cortisol. Ces hormones, le cortisol en particulier, régulent non seulement ce cycle, mais un large éventail de processus métaboliques, du cycle cellulaire à la réponse immunitaire. La sécrétion de cortisol est plus élevée le matin, sa libération initie donc la phase active. En revanche, la sécrétion de mélatonine augmente vers la fin de la phase active, facilitant le sommeil et la phase de repos.
Pour évaluer l’effet de ces hormones du cycle circadien sur la formation de CTC, l’effet de la dexaméthasone (un glucocorticoïde synthétique ayant des effets similaires à ceux du cortisol) et de la testostérone sur la croissance tumorale a été évalué. Dans les deux cas, la taille de la tumeur est restée constante, mais l’apparition de nouvelles tumeurs résultant de métastases a diminué chez les souris traitées par rapport aux souris témoins. Les glucocorticoïdes et la testostérone augmentent en concentration dans le sang pendant la phase active, lorsqu’il y a moins de libération de CTC. Les gènes associés au cycle cellulaire sont régulés par ces hormones au cours du cycle circadien, favorisant la production de protéines au lieu de la division cellulaire, qui couplerait différentiellement la formation de CTC à la phase de repos.
Si l’ADN stocke l’information génétique dans le noyau, l’ARN est la molécule qui transporte cette information jusqu’au cytoplasme afin qu’elle puisse être interprétée et que la protéine associée à ce gène puisse être assemblée. Les chercheurs ont analysé l’ARN des cellules tumorales pour déterminer les différences entre l’expression génique des CTC extraits pendant la phase active ou de repos. Cette analyse a révélé que les gènes associés à la division cellulaire sont régulés positivement pendant la phase de repos, tandis que les gènes associés à la synthèse des protéines mitochondriales sont régulés positivement pendant la phase active.
Outre le cycle lumière/obscurité, la prise alimentaire influence également la régulation du cycle activité/repos. La recherche de nourriture étant un processus conscient, l’ingestion se produit pendant la phase active. Lors de l’administration d’insuline pendant la phase de repos, une diminution de la formation de CTC a également été observée. L’insuline a un effet régulateur sur le cycle cellulaire qui, selon le moment où elle est administrée, peut être utilisé pour contrecarrer les effets du cycle circadien sur la formation de CTC.
Au vu des résultats publiés, si l’on considère que la formation des CTC dépend de la régulation des gènes associés à la division cellulaire et que ceux-ci sont régulés positivement pendant la phase de repos, ce ne sont pas les seuls facteurs médiateurs du développement de la maladie. Le manque de sommeil est associé à un stress oxydatif accru et à un système immunitaire déprimé, tous deux associés à la formation de tumeurs. Considérant les inconvénients, ne pas dormir n’est pas la solution au problème des métastases dans le cancer du sein, mais cela ouvre la possibilité de développer de nouvelles stratégies complémentaires basées sur des hormones qui suppriment la formation de cellules tumorales compétentes, préviennent les métastases et facilitent le traitement des la maladie.
*Cet article découle de l’accord avec le Centre interdisciplinaire de neurosciences de l’Université de Valparaíso.
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